继PD-1、ADC后，业内人士都在寻找下一个“黄金赛道”，而小核酸药物无疑被寄予了厚望。
近日，葛兰素史克（GSK）宣布，以高达5000万美元收购美国生物技术公司Elsie Biotechnologies，以加速下一代寡核苷酸药物（OND）的开发。寡核苷酸药物又称小核酸药物，其与mRNA药物是组成核酸药物的两大细分领域。与传统的小分子药物和抗体药物相比，寡核苷酸药物具有治疗效率高、药物毒性低、特异性强等优点，目前在治疗代谢性疾病、遗传疾病、癌症、预防感染性疾病等领域具有巨大潜力。
在GSK之前，多家跨国药企也接连宣布了加速小核酸药物这一赛道的布局。其中，1月3日，瑞博生物通过官网宣布与德国药企勃林格殷格翰携手合作，共同开发治疗非酒精性或代谢功能障碍相关脂肪性肝炎的小核酸创新疗法。1月7日，舶望制药宣布已与诺华就RNAi疗法达成两项独家许可合作协议。Argo将从诺华获得1.85亿美元的首付款并有资格获得潜在的期权和里程碑付款，以及商业销售的分级版税。两项交易潜在总价值高达41.65亿美元。
另据医药魔方数据，2023年，全球小核酸领域发生31起交易（包括license in、license out以及企业合作），总交易金额高达84.96亿美元，同比增长371%。有7家跨国药企在小核酸领域进行了商业化布局，金额在1亿美元以上的交易有6起。
小核酸药物缘何如此“火热”？对此，Cytiva中国基因药物事业部总经理袁铭在接受21世纪经济报道记者采访时表示，小核酸药物从反义寡核苷酸（ASO）的概念首次在1978年被哈佛大学科学家发现起，经历了数十年的起起伏伏的发展，从2016年开始小核酸药物的上市数量开始增加，迎来了快速的发展。
“近两年，小核酸药物获批上市的步伐明显加快，2023年共有4款小核酸药物获批，市场的认可度和资本的追捧明显提高。”袁铭说。
重复ADC内卷道路？
小核酸疗法由于其直接作用于疾病的遗传物质（dna/rna）靶点发挥治疗作用，提供了更高的疾病靶向成药性，具有高特异性和长药效的优势，被称为继抗体药物后的第三代创新药物。经过数十年的发展，小核酸药物的药物设计和递送技术日益成熟，历经概念验证到人体验证，适应症从罕见病逐步拓展到常见病。
在国内，核酸制药产业在“第三次制药革命”浪潮下正用“中国速度”迅速达成上下游原辅料、研发/生产工艺、化学修饰、递送技术等领域的积累，核酸药物未来的潜力与市场空间巨大。
根据21世纪经济报道记者梳理，全球来看，小核酸市场还处于发展早期。国内越来越多的企业积极布局小核酸赛道，现在有24个产品处于IND和临床I期，2个处于临床II期，从现在临床阶段到产品上市还需要3-5年的时间。
谈及目前小核酸药物市场规模，袁铭介绍，小核酸市场规模发展的驱动力来自于三个方面：首先，已上市小核酸药物的渗透率逐渐提高，如Inclisiran在高血脂领域的不断渗透；其次，与传统小分子以及单抗药物相比，小核酸药物具有独有的一些优势，例如靶点丰富，特异性强，药效持久，研发成功率高等特点，根据Alnylam公司官网公布的数据显示，他们的小核酸管线从立项到临床三期的成功率约为60%，远高于传统小分子药物和靶向类药物的成功率；此外，资本的介入也是市场发展的驱动力之一，例如2024年年初的两起小核酸药物的license-out，以60亿美元的交易额激发了中国创新药市场。
在多重利好因素的推动下，自2023年开始，国内小核酸药物发展进入快车道。据21世纪经济报道记者梳理，目前已有26款药物进入临床阶段。
有人说，鉴于2024年初中国小核酸成功“出海”的案例，未来三到五年，会有更多商业化药物走向市场，不仅针对罕见病，还包括慢病及肿瘤等更大的治疗领域。这也意味着，小核酸药物正好处在一个爆发的起始端口。不过，也有不少业内人士担忧：小核酸赛道是够会走上PD-1、ADC、GLP-1等“网红”药物的“内卷”路径。
对此，思合基因创始人兼CEO王海盛对21世纪经济报道记者强调：不会出现ADC，GLP-1内卷的情况，原因有两个：一是靶点选择多。以ASO为例，可以靶向包括“不可成药蛋白”在内的诸多靶点，通过调控目标蛋白上游的mRNA发挥治疗作用，目前在研的400个项目覆盖了大约200个靶点，差异化明显。
二是技术壁垒高。同样，ASO的药物发现具有独特之处，需要对核酸生物学和核酸化学的深刻理解，包括mRNA的转录、剪切、翻译调控等各个方面，从新药研发的角度，需要建立序列设计、化学修饰、靶向递送等多个技术平台。
“以ASO为代表的小核酸药物在未来有很大的机会，目前已经出现了重磅炸弹的药物Spinraza，GSK的Bepirovirsen呼之欲出，ASO在渐冻症的新药Tofersen也显露头角。”王海盛说。
急需打通多方桎梏
新药研发工作风险大、周期长、成本高，为此医药界存在着“双十定律”，即需要超过10年时间、10亿美元的成本，才有可能成功研发出一款新药。 即使如此，大约只有10%新药能被批准进入临床期。这也要求小核酸药物在研企业在研发过程中需要关注其中不确定性和不及预期的风险，更要求企业打通多个桎梏和挑战。
袁铭进一步指出，一方面，因为大多数小核酸药物还处于临床早期阶段，国内尚没有一款自主研发的小核酸药物上市，企业在搭建成熟的符合GMP要求的厂房设计上（包括车间布局、防爆设计、相关配套公共工程的选择等方面）存在挑战。
另一方面，小核酸领域目前还存在着一些行业未满足的需求，比如递送技术的开发，配资门户目前已上市的小核酸多以GalNac或者LNP的方式进行递送，这些递送方式更多的是肝靶向的，而如何做到肝外靶向的递送一直是行业内研究和探讨的话题，另外如何保证小核酸药物在递送过程中不被降解，顺利地通过细胞膜进入细胞中发挥作用都是目前存在的挑战。
“目前针对不同种类小核酸的检测方法的开发仍处于改进阶段，未来随着企业的质量管理体系更加完善，药物的有效性和安全性也将不断提高。”袁铭说。
平安证券分析指出，小核酸药物相比现有的小分子和抗体药物具有靶点筛选快、研发成功率高、不易产生耐药性、更广治疗领域和长效性等优点，具有较大发展潜力，但发展仍处于早期阶段。目前，国内小核酸药物在研企业与全球相比差距较大，其中由中国团队自主开发、进入Ⅱ期的产品数更少。这也是由于技术难关有待进一步突破。 虽然在研小核酸数量较多，但多数药物的靶器官集中于肝脏或局部给药，主要是由于其他组织的特异性递送系统仍有待进一步开发。
王海盛也表示，新兴的生物科技公司也需要加强自身创新能力，找准未满足的临床需求，进行差异化竞争。此外，小核酸药物在CMC方面有一些特殊的地方，特别是在合成工艺和质量控制方面。虽然在监管上，小核酸是按照化学药品管理的，但核酸的合成具有自身的特殊要求，与一般的小分子化药差别较大。研发型企业与CXO合作时，应发挥出各自擅长的能力，biotech专注创新与药物发现，CXO做好合规性较高的开发工作。
“现阶段，企业应该加深对自身工艺的理解，针对自身序列的特殊性，建立统一的质控标准和工艺流程。同时在成药的安全性方面进一步考量和追踪，比如通过选择可靠的设备和原料供应商，从源头开始保证产品的稳定性和安全性。”袁铭补充道，企业也应该在研发阶段加入工艺可放大性以及未来产业化成本的考量，比如下游层析策略的选择，优先选择离子层析，其次是疏水，最后是反相，从而让工艺易放大，并在商业化过程中降低生产成本。
走稳商业化路径
尽管壁垒重重，但已有不少企业及其产品已经突围成功。例如，Biogen/Lonis合作研发的ASO药物Nusinersen(诺西那生钠)，用于治疗脊髓性肌萎缩症(SMA)，常年领跑全球小核酸药物市场。2023年，该药物销售额达到17.41亿美元，远远领先第二名的Vutrisiran(5.6亿美元)。
另外，目前批准的两种siRNA药物Patisiran 和Givosiran也都取得了极好的销售额，Patisiran在2019年上市的第一年销售额已超过1.5亿美元，EvaluatePharma曾预测，2024年Patisiran销售额或将达到13.08亿美元。
纵观国内市场，尽管尚缺已经上市的小核酸药物，但包括复星医药、齐鲁医药、恒瑞医药、正大天晴、君实生物、悦康药业等公司已加速布局。其中，恒瑞医药、正大天晴、齐鲁制药正瞄准慢性乙型肝炎开发小核酸药物；君实生物则围绕血脂异常开发相关用药；悦康药业、圣诺医药则拟开发针对肿瘤适应证的小核酸药物。
平安证券也分析认为，小核酸药物已在临床上展现显著治疗潜力，在赛道中可以着重关注三类企业：
一是，拥有自主技术平台的企业。小核酸药物的设计仅需靶标 mRNA 序列，且不需要大规模药物筛选，因此早期药物序列设计壁垒相对较低，其核心壁垒在于化学修饰和递送系统的自主专利平台建设，保障公司的持续造血能力，形成先发优势，例如瑞博生物、 圣诺生物、 彭济凯丰等。
二是，产品已进入临床后期的企业。与其他成熟技术不同，全球小核酸药物目前多数仍处于早期临床阶段，因此虽然很多企业已初步形成自主平台，但其功能性尚未得到验证。鉴于我国小核酸行业还在早期技术积累和专利平台建立阶段，因此如果企业已有较强临床数据验证其平台能力，能够确保其行业领先地位，形成技术护城河。
三是，具备原料药生产和研发服务能力的企业。 小核酸原料药生产需符合 GMP 要求，在工艺开发、放大和质量控制上存在较高壁垒，国内有能力生产原料药及提供开发生产服务的企业目前较为稀缺，而伴随国内小核酸药物研发进入快速发展期，上下游产业链有望迎来爆发，建议关注相关企业，包括凯莱英、 上海兆维、广州锐博和吉玛基因等。
随着越来越多企业的入局，诸多优势逐渐显现，小核酸药物潜力将有望被全面激发，行业迎来快速发展期，推动更多高质量企业走出海外。而目前，越来越多的本土小核酸药物研发企业通过与国际生物制药巨头合作加速“出海”进度。例如，2024年初，瑞博生物与勃林格殷格翰、舶望制药与诺华的两起管线BD出海事件成为本土小核酸领域的出海破冰。
浙商医药分析认为，其较高的转让金额也验证了其管线创新性与较高的临床价值，这也成为了继ADC、单抗等领域之后，本土创新药孕育又一得到全球市场认可的细分新药研发领域。
在“出海”层面，袁铭认为，不管是国内市场还是海外市场，想要获得长期稳定的发展，企业都需要着眼在未满足的临床需求上，从源头进行创新，开发新的适应症靶点，研发具有市场差异化的管线，避免类似PD-1这样的内卷现象。
“搭建稳定可放大性的小核酸平台，跟头部小核酸设备/耗材供应商合作，有助于加速小核酸药物研发以及产业化的进程。”袁铭说。
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